Tides 周遞 | 全球多肽和寡核苷酸藥物一周要聞（11.8-11.14）
近日，悅康藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司子公司北京悅康科創(chuàng)醫(yī)藥科技股份有限公司、杭州天龍藥業(yè)有限公司獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）核準(zhǔn)簽發(fā)的關(guān)于YKYY013注射液用于治療慢性乙型肝炎病毒感染的《藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書》，悅康藥業(yè)將開展本品I期臨床試驗(yàn)。
YKYY013注射液是悅康科創(chuàng)和杭州天龍自主研發(fā)的一款偶聯(lián)N-乙酰半乳糖胺（N-acetylgalactosamine，GalNAc）配體的化學(xué)合成雙鏈siRNA 藥物，通過(guò)RNA 干擾作用有效沉默HBV基因組轉(zhuǎn)錄的信使RNA（Messenger RNA，mRNA），進(jìn)而抑制乙肝病原蛋白的產(chǎn)生，抑制HBV的復(fù)制，并為宿主免疫重建創(chuàng)造條件，最終實(shí)現(xiàn)乙肝的功能性治愈。臨床擬用于慢性乙型肝炎病毒感染的治療。
臨床前研究結(jié)果表明，YKYY013 注射液在體內(nèi)外均展現(xiàn)出顯著的乙肝病毒（HBV）抑制活性，且對(duì) HBV A-J 十種基因型具有廣泛抑制效果。在 AAV-HBV 轉(zhuǎn)染小鼠（涵蓋 B、C、D 型）及 HBV A 型轉(zhuǎn)基因小鼠的體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)中，該注射液經(jīng)單次或多次給藥后，能顯著降低小鼠體內(nèi) HBV DNA、乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝 e 抗原（HBeAg）等病毒標(biāo)志物水平，且效果呈明顯劑量依賴性。其中，在 AAV-HBV 轉(zhuǎn)染小鼠試驗(yàn)中，各劑量組均出現(xiàn)不同程度的 HBV DNA 與 HBsAg 清除現(xiàn)象，同時(shí)伴隨乙肝表面抗體（HBsAb）產(chǎn)生。此外，SD 大鼠與食蟹猴的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)顯示，YKYY013 注射液具有良好的安全性和耐受性。
2025年11月8日，專注創(chuàng)新RNAi藥物研發(fā)的圣因生物（SanegeneBio），今日宣布與禮來(lái)制藥公司（Eli Lilly and Company，以下簡(jiǎn)稱“禮來(lái)公司”）達(dá)成一項(xiàng)全球研發(fā)合作與許可協(xié)議，雙方將基于圣因生物專有的LEAD?平臺(tái)共同推動(dòng)針對(duì)代謝性疾病的RNAi候選藥物的開發(fā)。
LEAD?（Ligand and Enhancer Assisted Delivery，新型配體與增效基團(tuán)協(xié)同遞送）平臺(tái)，是圣因生物自主研發(fā)的一種組織選擇性遞送技術(shù)，能夠?qū)崿F(xiàn)RNAi藥物在肝外組織與細(xì)胞中的高效、特異性遞送。基于該平臺(tái)，有望開發(fā)出每年僅需兩次皮下給藥的代謝性疾病突破性療法。
圣因生物將負(fù)責(zé)基于LEAD?平臺(tái)為雙方合作項(xiàng)目篩選并確定最優(yōu)RNAi活性分子，禮來(lái)公司將負(fù)責(zé)后續(xù)藥物的IND申報(bào)研究、臨床開發(fā)和商業(yè)化。
根據(jù)協(xié)議條款，圣因生物將獲得包括首付款和股權(quán)投資的近期付款。此外，圣因生物還有權(quán)收取后續(xù)高達(dá)12億美元的開發(fā)、監(jiān)管和銷售里程碑付款，以及商業(yè)銷售的分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)。
2025年11月9日，專注開發(fā)下一代RNAi療法的全球化生物醫(yī)藥公司大睿生物（Rona Therapeutics），在美國(guó)心臟協(xié)會(huì)年會(huì)上由首席醫(yī)學(xué)官Alex M. DePaoli博士口頭報(bào)告了其長(zhǎng)效靶向ApoC3的siRNA藥物RN0361的I期臨床研究結(jié)果。首次人體研究顯示，RN0361實(shí)現(xiàn)了顯著且持久的ApoC3和甘油三酯降低作用，療效持續(xù)至少六個(gè)月，展現(xiàn)出潛在的同類最佳（best-in-class）特征，可用于預(yù)防嚴(yán)重高甘油三酯血癥相關(guān)的胰腺炎，并降低由動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白引起的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。
本研究為隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的單次遞增劑量臨床試驗(yàn)，納入基線甘油三酯水平＞80 mg/dL 的受試者。結(jié)果表明，RN0361 具有良好耐受性，全程未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，注射部位僅出現(xiàn)輕微、可自行緩解的反應(yīng)；一過(guò)性丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）與天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高，與 GalNAc 綴合 siRNA 類藥物的典型特征相符。該藥物呈劑量依賴性顯著抑制載脂蛋白 C3（ApoC3）與甘油三酯（TG）水平，療效持續(xù)至給藥后 180 天，最高降幅分別達(dá) 93% 和 69%；同時(shí)，非高密度脂蛋白膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇及殘余膽固醇亦實(shí)現(xiàn)顯著且持久的下降。與安慰劑組對(duì)比，給藥組的空腹血糖及糖化血紅蛋白（HbA1c）未出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
2025年11月10日，圣因生物（SanegeneBio），與信達(dá)生物制藥集團(tuán)（以下簡(jiǎn)稱“信達(dá)生物”），共同宣布靶向血管緊張素原（AGT）的小干擾核酸（siRNA）藥物SGB-3908（信達(dá)生物研發(fā)代號(hào)：IBI3016）的首次人體（FIH）臨床I期研究的主要結(jié)果，在2025年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）科學(xué)會(huì)議數(shù)字化壁報(bào)專場(chǎng)展示。北京大學(xué)第三醫(yī)院王方芳主任作為演講者現(xiàn)場(chǎng)口頭匯報(bào)研究結(jié)果。
SGB-3908（AGT siRNA）的本次FIH研究（NCT06501586 / CTR20242500）是一項(xiàng)在健康受試者和輕度高血壓患者中開展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、單劑量遞增試驗(yàn)，旨在評(píng)估皮下注射SGB-3908后的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效動(dòng)力學(xué)（PD）特征。
截止2025年7月1日，共40例健康受試者和輕度高血壓受試者隨機(jī)入組5個(gè)隊(duì)列（每個(gè)隊(duì)列SGB-3908劑量組與安慰劑組比例為6:2）。所有受試者均為中國(guó)人，中位年齡（范圍）為37歲（24~54歲），女性占30%，平均BMI為25.2 kg/m2，基線24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓均值為122/74 mmHg。各組基線特征無(wú)明顯差異。
IBI3016(圣因生物研發(fā)代號(hào)：SGB-3908)是信達(dá)生物與圣因生物共同開發(fā)的一款靶向血管緊張素原（Angiotensinogen，AGT）siRNA藥物，用于治療高血壓。IBI3016基于圣因生物專有小核酸藥物開發(fā)平臺(tái)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的GalNAc肝靶向遞送技術(shù)開發(fā)，通過(guò)RNAi機(jī)制抑制AGT的合成。臨床前試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，IBI3016可抑制AGT在肝臟中的合成，從而可能導(dǎo)致AGT蛋白的持久減少，進(jìn)一步導(dǎo)致Ang II 的減少，最終起到舒張血管、降低血壓的效果。
2025年11月12日，禮來(lái)公司公布了eloralintide 2期臨床研究的積極結(jié)果，eloralintide是一種在研的每周一次給藥的選擇性胰淀素受體激動(dòng)劑。該研究在263名不合并2型糖尿病的肥胖或伴有至少一種體重相關(guān)合并癥的超重成人參與者中，評(píng)估了eloralintide的安全性與有效性。在第48周時(shí)，eloralintide各劑量組均達(dá)到主要終點(diǎn)，平均體重降幅為9.5%至20.1%，優(yōu)于安慰劑組0.4%的平均降幅（使用有效性估計(jì)目標(biāo)）。該研究結(jié)果已在2025年 Obesity Week 大會(huì)上發(fā)布，并同步發(fā)表于《柳葉刀》。
在研究中，eloralintide所有劑量組均在體重降低和BMI改善等次要終點(diǎn)上表現(xiàn)出較安慰劑具有臨床意義的改善。Eloralintide 還與腰圍、血壓、血脂、血糖控制以及炎癥標(biāo)志物等多項(xiàng)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的改善相關(guān)。
Eloralintide（LY3841136）是一種在研的每周一次給藥、選擇性胰淀素受體激動(dòng)劑。研究顯示，eloralintide可能通過(guò)影響飽腹感來(lái)減少熱量攝入。禮來(lái)目前還在開展一項(xiàng)2期研究（NCT06603571），評(píng)估 eloralintide 單獨(dú)或與替爾泊肽聯(lián)用，用于合并2型糖尿病的肥胖或超重成人參與者的體重管理。
2025年11月13日，歌禮制藥有限公司(香港聯(lián)交所代碼：1672，簡(jiǎn)稱“歌禮”)宣布每月一次新一代胰淀素(amylin)受體激動(dòng)劑ASC36和每月一次新一代GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑ASC35復(fù)方制劑進(jìn)入臨床開發(fā)階段。歌禮預(yù)計(jì)將于2026年第二季度向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)遞交ASC36和ASC35復(fù)方制劑用于治療肥胖癥的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)(IND)。
每月一次新一代胰淀素受體激動(dòng)劑ASC36與每月一次新一代GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑ASC35均由歌禮利用其AI輔助藥物發(fā)現(xiàn)(Artificial Intelligence-Assisted Structure-Based Drug Discovery，AISBDD)與超長(zhǎng)效藥物開發(fā)平臺(tái)(Ultra-Long-Acting Platform，ULAP)技術(shù)自主研發(fā)而成。憑借ULAP技術(shù)，歌禮已成功將ASC36與ASC35制成專有的超長(zhǎng)效復(fù)方制劑，以實(shí)現(xiàn)每月一次皮下給藥。ASC36和ASC35復(fù)方制劑具有優(yōu)越的理化穩(wěn)定性，在中性pH值附近沒(méi)有纖維化導(dǎo)致的聚集沉淀。一些胰淀素受體激動(dòng)劑多肽會(huì)在中性pH值附近出現(xiàn)聚集沉淀，會(huì)導(dǎo)致藥效減弱、出現(xiàn)渾濁/顆粒、裝置堵塞以及更高的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)。
關(guān)于歌禮制藥
歌禮制藥有限公司是一家全價(jià)值鏈整合型生物技術(shù)公司，聚焦有望成為治療代謝疾病同類最佳(best-in-class)和同類首創(chuàng)(first-in-class)藥物的開發(fā)和商業(yè)化。
2025年11月13日，CDE官網(wǎng)顯示，禮來(lái)的葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體雙重激動(dòng)劑替爾泊肽注射液新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)已獲得受理。
2022年5月，替爾泊肽首次獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療2型糖尿病。2024年5月，替爾泊肽首次在我國(guó)獲批上市，用于在飲食控制和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上，接受二甲雙胍和/或磺脲類藥物治療血糖仍控制不佳的成人2型糖尿?。═2DM）患者。
2024年7月，替爾泊肽又在我國(guó)獲批一項(xiàng)新適應(yīng)癥：用于在控制飲食和增加運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上，體重指數(shù)（BMI）符合以下要求的成人的長(zhǎng)期體重管理：≥28 kg/m2（肥胖），或≥24 kg/m2（超重）并伴有至少一種體重相關(guān)合并癥（如：高血壓、血脂異常、高血糖、阻塞性睡眠呼吸暫停、心血管疾病等）。
今年6月，替爾泊肽又在華獲批第三項(xiàng)適應(yīng)癥：用于治療成人肥胖患者的中度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）。
2025年11月14日，專注創(chuàng)新RNAi藥物研發(fā)的圣因生物（SanegeneBio）宣布，其靶向補(bǔ)體C3的小干擾核酸（siRNA）藥物SGB-9768在新西蘭和中國(guó)分別開展的臨床I期研究試驗(yàn)結(jié)果，在2025年美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)腎臟周（ASN Kidney Week 2025）上以壁報(bào)形式展示。新西蘭臨床研究中心Nicholas Cross博士（SGB-9768新西蘭I期臨床試驗(yàn)主要研究者）現(xiàn)場(chǎng)匯報(bào)研究結(jié)果。
SGB-9768是圣因生物自主研發(fā)的國(guó)內(nèi)首款靶向補(bǔ)體C3的創(chuàng)新型siRNA藥物。該藥物采用公司具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的GalNAc肝靶向遞送技術(shù)，通過(guò)RNA干擾（RNAi）機(jī)制特異性抑制C3表達(dá)，從而從源頭上抑制補(bǔ)體系統(tǒng)的過(guò)度活化，為多種補(bǔ)體介導(dǎo)的腎臟疾病提供全新的治療選擇，包括lgAN、C3G和免疫復(fù)合物介導(dǎo)的膜增生性腎小球腎炎（IC-MPGN）等。I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，單次皮下注射后，SGB-9768表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，并呈現(xiàn)出劑量依賴性的、顯著且持久的C3蛋白水平降低及補(bǔ)體通路活性抑制。與同靶點(diǎn)siRNA產(chǎn)品相比，SGB-9768在相同劑量下能夠?qū)崿F(xiàn)更高的靶蛋白敲降并維持更久的敲降水平，展現(xiàn)出“同類最優(yōu)（best-in-class）”的潛力。因其顯著的長(zhǎng)效性，SGB-9768有望實(shí)現(xiàn)每3個(gè)月或6個(gè)月給藥一次，極大提升患者用藥便利性。目前，該藥物正在中國(guó)開展II期臨床試驗(yàn)。并已獲得美國(guó)FDA授予的孤兒藥資格，用于治療C3G。
