Tides 周遞 | 全球多肽和寡核苷酸藥物一周要聞(6.17_6.21)

近日，禮來在《Nature Medcine》期刊上發(fā)表了GLP-1R/GCGR/GIPR激動(dòng)劑Retatrutide（LY3437943）治療代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。∕ASLD，舊稱非酒精性脂肪性肝?。∟ASLD））的IIa期研究（NCT04881760）數(shù)據(jù)?？傮w而言，Retatrutide在降低MASLD患者的肝臟脂肪含量上有非常不錯(cuò)的效果，最高降幅可達(dá)86%。

從2021年5月20日至2022年11月22日，共338例患者入組接受了Retatrutide（1/4/8/12mg，每周1次）或安慰劑治療。其中98例 （29.1%）患者滿足肝臟脂肪含量≥10%（通過磁共振成像質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)（MRI-PDFF）評(píng)估）的標(biāo)準(zhǔn)，被納入MASLD子研究。子研究的療效和安全性分析人群包括98例患者，其基線平均肝臟脂肪含量為19.1%。

關(guān)于GLP-1受體激動(dòng)劑

GLP-1是一種天然存在于人體的腸促胰島素，通過激動(dòng)廣泛分布的GLP-1受體發(fā)揮治療作用，極易降解。但GLP-1的發(fā)現(xiàn)給糖尿病、肥胖提供了一個(gè)全新的思路。經(jīng)過不懈的努力，科研工作者研發(fā)出可供臨床藥用的GLP-1受激動(dòng)劑（GLP-1RA）/ GLP-1類似物。作為一種新型降糖藥物，GLP-1受激動(dòng)劑（GLP-1RA）/ GLP-1類似物與體內(nèi)天然GLP-1的氨基酸序列部分或完全同源，具備同樣的生物活性，但不容易被酶降解、作用維持時(shí)間明顯延長，因而能夠較好地滿足臨床治療需要。

關(guān)于禮來（Eli Lilly and Company）

禮來制藥是一家從事藥品研發(fā)、生產(chǎn)和銷售的全球領(lǐng)先的醫(yī)藥公司，致力于通過創(chuàng)新改善人類健康水平。禮來制藥誕生于一個(gè)多世紀(jì)之前，于1876年由禮來上校在美國印第安納州創(chuàng)立，公司創(chuàng)始人致力于生產(chǎn)高質(zhì)量的藥品以滿足切實(shí)的醫(yī)療需求。

2024年6月14日，Sirnaomics Ltd.宣布集團(tuán)公布了其新型寡核苷酸化學(xué)藥物偶聯(lián)劑（ODC）的重大進(jìn)展。ODC在多種腫瘤細(xì)胞系和小鼠胰腺腫瘤模型中顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤活性。這項(xiàng)研究發(fā)表在最新一期的《腫瘤研究與治療雜志》上（2024年6月：p1-16，第9卷，第02期）。這項(xiàng)突破性的工作為公司基于RNAi的癌癥治療計(jì)劃奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，該計(jì)劃使用專有的抗體-核糖核苷酸-化學(xué)藥物結(jié)合物（AODC）模式。

公布的結(jié)果是先前研究的延伸（NAR癌癥，2020，第2卷，第3號(hào)。p1-12）。使用專有的抗癌ODC試劑，該抗癌ODC劑包含靶向CHK1 mRNA的雙鏈siRNA，該雙鏈siRNA將吉西他濱結(jié)合入其正義鏈中以代替胞苷。吉西他濱（一種小分子抗癌藥物）與CHK1抑制劑具有協(xié)同作用，在不同的細(xì)胞系中使結(jié)合的IC50新增約100倍。在最新的研究中，ODC結(jié)構(gòu)含有化學(xué)修飾的堿基以提高穩(wěn)定性，并且該結(jié)構(gòu)提高了抗CHK1基因表達(dá)的效力和功效。體外測試顯示，使用胰腺、NSCLC、TNBC和卵巢細(xì)胞培養(yǎng)模型驗(yàn)證了含有CHK1特異性siRNA的吉西他濱的有效抗腫瘤活性。該結(jié)構(gòu)還在小鼠異種移植模型中提供了抗胰腺腫瘤的功效——在使用Sirnaomics專有多肽納米顆粒制劑靜脈給藥時(shí)消除腫瘤。

關(guān)于Sirnaomics

Sirnaomics是一家RNA療法生物制藥公司，公司候選產(chǎn)品處于臨床及臨床前階段，專注于探索及開發(fā)創(chuàng)新藥物，用于治療具有醫(yī)療需求及龐大市場機(jī)會(huì)的適應(yīng)癥。Sirnaomics是首家于亞洲和美國均擁有重要市場地位的臨床階段RNA療法生物制藥公司。

2024年6月14日，普萊醫(yī)藥收到美國FDA同意其1類新藥抗菌肽PL-3301口腔凝膠劑進(jìn)行人體臨床研究的正式回復(fù)文件，批準(zhǔn)該品種開展人體臨床研究和驗(yàn)證。

關(guān)于抗菌肽PL-3301口腔凝膠劑

抗菌肽PL-3301的作用機(jī)制是通過靶向真菌細(xì)胞質(zhì)膜來殺死真菌，使其喪失細(xì)胞膜完整性或破裂，導(dǎo)致真菌細(xì)胞死亡。抗菌肽PL-3301對(duì)各種口腔念珠菌及抗生素耐藥的念珠菌均具有高效殺菌優(yōu)勢，其抗菌活性在臨床前體外試驗(yàn)及動(dòng)物模型中均已獲得有效證明，如果在臨床開發(fā)中取得成功，本品將為口咽念珠菌病治療和當(dāng)前醫(yī)療實(shí)踐提供新的選擇手段。該項(xiàng)目屬于first-in-class和first-in-concept藥物，屬于中國首創(chuàng)的抗菌肽類抗口腔真菌感染藥物。

關(guān)于普萊醫(yī)藥

普萊醫(yī)藥，是以多肽類創(chuàng)新藥物研發(fā)與生產(chǎn)為主的高新技術(shù)生物醫(yī)藥企業(yè)。公司擁有國際領(lǐng)先的抗菌肽藥物從頭設(shè)計(jì)平臺(tái)與多肽創(chuàng)新制劑平臺(tái)，在研藥物產(chǎn)品管線布局豐富，包含抗菌肽與抗腫瘤擬肽多個(gè)first-in-class品種及噴霧劑、栓劑、凝膠劑、吸入劑、注射劑等不同形式的多肽創(chuàng)新制劑。公司產(chǎn)業(yè)基地設(shè)有全球領(lǐng)先的多肽噴霧劑及多肽栓劑生產(chǎn)線，擁有數(shù)十項(xiàng)發(fā)明專利，多個(gè)項(xiàng)目獲得國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)支持。

2024年6月18日，Ascidian Therapeutics公司宣布與羅氏公司簽署了一項(xiàng)開發(fā)針對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的RNA外顯子編輯療法的潛在合作協(xié)議。Ascidian將獲得4200萬美元的首付款，并有資格獲得高達(dá)18億美元的研究、臨床和商業(yè)里程碑付款，以及全球商業(yè)銷售的特許權(quán)使用費(fèi)。

根據(jù)協(xié)議，Ascidian將向羅氏提供公司針對(duì)特定未公開神經(jīng)科學(xué)靶點(diǎn)的RNA外顯子編輯技術(shù)獨(dú)家權(quán)益。Ascidian將與羅氏合作進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)和某些臨床前研究，羅氏將負(fù)責(zé)某些臨床前研究以及候選藥物的進(jìn)一步臨床開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化。

Ascidian的RNA外顯子編輯平臺(tái)是一種結(jié)合了先進(jìn)計(jì)算機(jī)生物學(xué)與高通量分子生物學(xué)篩選，而設(shè)計(jì)出的一種創(chuàng)新RNA外顯子療法。所設(shè)計(jì)的RNA外顯子含有正確的RNA序列，并可與靶標(biāo)信使RNA前體（pre-mRNA）相互作用，通過反式剪接（trans-splicing）取代細(xì)胞自身所帶有的突變外顯子，以達(dá)到治療的效果。Ascidian的RNA外顯子編輯平臺(tái)能夠靶向大型基因和高度變異的基因，同時(shí)保持天然的基因表達(dá)模式和水平，支持在千堿基規(guī)模上編輯RNA外顯子。

關(guān)于Ascidian Therapeutics

Ascidian Therapeutics是一家生物技術(shù)公司，旨在將其用于醫(yī)學(xué)和臨床基因治療，并同時(shí)加強(qiáng)其他在眼科、神經(jīng)、神經(jīng)肌肉與罕見疾病管線的開發(fā)。Ascidian目前聚焦于將其先導(dǎo)項(xiàng)目ABCA4外顯子編輯器推進(jìn)至臨床，用以治療包含眼底黃色斑點(diǎn)癥（又名Stargardt病，STGD1）等視網(wǎng)膜病變患者。

2024年6月20日，Silence Therapeutics公布了siRNA療法Zerlasiran（SLN360）治療脂蛋白（a）水平升高患者的II期ALPACAR-360研究的48周結(jié)果。

該研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)（n=178），評(píng)估了Zerlasiran（300mg，每4個(gè)月1次或每6個(gè)月1次/450mg，每6個(gè)月1次）在脂蛋白（a）水平升高的動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾?。ˋSCVD）高風(fēng)險(xiǎn)人群中的療效和安全性。研究的主要終點(diǎn)為第36周脂蛋白（a）水平相比于基線（≥125nmol/L）的變化。

該研究已在今年3月達(dá)到其主要終點(diǎn)。結(jié)果顯示，治療第36周，Zerlasiran組患者的脂蛋白（a）水平降幅超過90%。

此次更新的48周結(jié)果與36周結(jié)果保持一致，Zerlasiran組患者的脂蛋白（a）水平降幅依然保持了超過90%的效果。

2024年6月20日，華東醫(yī)藥全資子公司杭州中美華東制藥有限公司（以下簡稱“中美華東”）宣布自主研發(fā)的創(chuàng)新口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑HDM1002片在中國Ⅰa及Ⅰb期臨床試驗(yàn)中取得了積極結(jié)果。

本次公布的Ia期研究納入了79例健康受試者，旨在評(píng)估HDM1002單次口服給藥，劑量遞增下的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)。結(jié)果顯示，受試者服用HDM1002片后，餐后2小時(shí)血糖較安慰劑明顯下降，并呈現(xiàn)出劑量依賴性。同時(shí)，HDM1002片在10mg~600mg劑量下呈現(xiàn)線性藥代動(dòng)力學(xué)，安全性和耐受性良好，不良事件嚴(yán)重程度均為1級(jí)或2級(jí)。

Ib期研究旨在評(píng)估HDM1002片用于超重和肥胖成人受試者的療效、安全性情況，入組60例患者。結(jié)果顯示，第28天時(shí)，接受HDM1002片100mg或以上劑量組的體重降低情況顯著優(yōu)于安慰劑組，呈現(xiàn)劑量依賴性，目標(biāo)劑量組范圍內(nèi)受試者體重較基線平均下降4.9%~6.8%。研究中常見不良事件為胃腸道相關(guān)，絕大多數(shù)為輕度惡心和嘔吐。

關(guān)于HDM1002片

HDM1002片是由中美華東自主研發(fā)并擁有全球知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新型小分子藥物，是具有口服活性、強(qiáng)效、高選擇性的GLP-1受體小分子完全激動(dòng)劑。臨床前研究顯示，HDM1002可強(qiáng)效激活GLP-1受體，誘導(dǎo)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）產(chǎn)生，具有強(qiáng)效的改善糖耐受、降糖和減重作用并且顯示出良好的安全性。

關(guān)于華東醫(yī)藥股份有限公司

華東醫(yī)藥股份有限公司（證券代碼：000963）創(chuàng)建于1993年，總部位于浙江杭州，于1999年12月在深圳證券交易所上市。

2024年6月21日，炫景生物宣布其自主研發(fā)用于治療補(bǔ)體相關(guān)疾病的小核酸（siRNA）I類創(chuàng)新藥“RG002C0106注射液”已獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心 (CDE) 正式受理。

RG002C0106注射液是炫景生物基于其自主建立的RIHOST®、RICMO®、LICOD®等核心技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的siRNA藥物，通過第二代N'-乙酰半乳糖胺（GalNAc）綴合技術(shù)高效遞送到肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞，并抑制肝臟中補(bǔ)體因子的表達(dá)，從而治療補(bǔ)體介導(dǎo)的相關(guān)疾病。臨床前研究證明，RG002C0106具有極佳的有效性、安全性和長效性，并在嚙齒類和非人靈長類等多種臨床前動(dòng)物模型中得到驗(yàn)證，尤其在食蟹猴疾病模型上觀察到非常顯著的一系列臨床試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)的劑量依賴改善，有巨大潛力成為全球同類首款（First-in-Class）藥物。

關(guān)于炫景生物

蘇州炫景生物科技有限公司以及北京炫景瑞醫(yī)藥科技有限公司（炫景生物）成立于2022年，公司專注于創(chuàng)新小核酸藥物的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化，立足中國、面向全球（In China，F(xiàn)or Global），矢志于成為核酸制藥領(lǐng)域的深耕者和變革者。