Tides 周遞 | 全球多肽和寡核苷酸藥物一周要聞(6.17_6.21)

近日，禮來在《Nature Medcine》期刊上發(fā)表了GLP-1R/GCGR/GIPR激動劑Retatrutide（LY3437943）治療代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD，舊稱非酒精性脂肪性肝病（NASLD））的IIa期研究（NCT04881760）數(shù)據(jù)?？傮w而言，Retatrutide在降低MASLD患者的肝臟脂肪含量上有非常不錯的效果，最高降幅可達86%。

從2021年5月20日至2022年11月22日，共338例患者入組接受了Retatrutide（1/4/8/12mg，每周1次）或安慰劑治療。其中98例 （29.1%）患者滿足肝臟脂肪含量≥10%（通過磁共振成像質(zhì)子密度脂肪分數(shù)（MRI-PDFF）評估）的標準，被納入MASLD子研究。子研究的療效和安全性分析人群包括98例患者，其基線平均肝臟脂肪含量為19.1%。

關于GLP-1受體激動劑

GLP-1是一種天然存在于人體的腸促胰島素，通過激動廣泛分布的GLP-1受體發(fā)揮治療作用，極易降解。但GLP-1的發(fā)現(xiàn)給糖尿病、肥胖提供了一個全新的思路。經(jīng)過不懈的努力，科研工作者研發(fā)出可供臨床藥用的GLP-1受激動劑（GLP-1RA）/ GLP-1類似物。作為一種新型降糖藥物，GLP-1受激動劑（GLP-1RA）/ GLP-1類似物與體內(nèi)天然GLP-1的氨基酸序列部分或完全同源，具備同樣的生物活性，但不容易被酶降解、作用維持時間明顯延長，因而能夠較好地滿足臨床治療需要。

關于禮來（Eli Lilly and Company）

禮來制藥是一家從事藥品研發(fā)、生產(chǎn)和銷售的全球領先的醫(yī)藥公司，致力于通過創(chuàng)新改善人類健康水平。禮來制藥誕生于一個多世紀之前，于1876年由禮來上校在美國印第安納州創(chuàng)立，公司創(chuàng)始人致力于生產(chǎn)高質(zhì)量的藥品以滿足切實的醫(yī)療需求。

2024年6月14日，Sirnaomics Ltd.宣布集團公布了其新型寡核苷酸化學藥物偶聯(lián)劑（ODC）的重大進展。ODC在多種腫瘤細胞系和小鼠胰腺腫瘤模型中顯示出強大的抗腫瘤活性。這項研究發(fā)表在最新一期的《腫瘤研究與治療雜志》上（2024年6月：p1-16，第9卷，第02期）。這項突破性的工作為公司基于RNAi的癌癥治療計劃奠定了堅實的基礎，該計劃使用專有的抗體-核糖核苷酸-化學藥物結合物（AODC）模式。

公布的結果是先前研究的延伸（NAR癌癥，2020，第2卷，第3號。p1-12）。使用專有的抗癌ODC試劑，該抗癌ODC劑包含靶向CHK1 mRNA的雙鏈siRNA，該雙鏈siRNA將吉西他濱結合入其正義鏈中以代替胞苷。吉西他濱（一種小分子抗癌藥物）與CHK1抑制劑具有協(xié)同作用，在不同的細胞系中使結合的IC50新增約100倍。在最新的研究中，ODC結構含有化學修飾的堿基以提高穩(wěn)定性，并且該結構提高了抗CHK1基因表達的效力和功效。體外測試顯示，使用胰腺、NSCLC、TNBC和卵巢細胞培養(yǎng)模型驗證了含有CHK1特異性siRNA的吉西他濱的有效抗腫瘤活性。該結構還在小鼠異種移植模型中提供了抗胰腺腫瘤的功效——在使用Sirnaomics專有多肽納米顆粒制劑靜脈給藥時消除腫瘤。

關于Sirnaomics

Sirnaomics是一家RNA療法生物制藥公司，公司候選產(chǎn)品處于臨床及臨床前階段，專注于探索及開發(fā)創(chuàng)新藥物，用于治療具有醫(yī)療需求及龐大市場機會的適應癥。Sirnaomics是首家于亞洲和美國均擁有重要市場地位的臨床階段RNA療法生物制藥公司。

2024年6月14日，普萊醫(yī)藥收到美國FDA同意其1類新藥抗菌肽PL-3301口腔凝膠劑進行人體臨床研究的正式回復文件，批準該品種開展人體臨床研究和驗證。

關于抗菌肽PL-3301口腔凝膠劑

抗菌肽PL-3301的作用機制是通過靶向真菌細胞質(zhì)膜來殺死真菌，使其喪失細胞膜完整性或破裂，導致真菌細胞死亡。抗菌肽PL-3301對各種口腔念珠菌及抗生素耐藥的念珠菌均具有高效殺菌優(yōu)勢，其抗菌活性在臨床前體外試驗及動物模型中均已獲得有效證明，如果在臨床開發(fā)中取得成功，本品將為口咽念珠菌病治療和當前醫(yī)療實踐提供新的選擇手段。該項目屬于first-in-class和first-in-concept藥物，屬于中國首創(chuàng)的抗菌肽類抗口腔真菌感染藥物。

關于普萊醫(yī)藥

普萊醫(yī)藥，是以多肽類創(chuàng)新藥物研發(fā)與生產(chǎn)為主的高新技術生物醫(yī)藥企業(yè)。公司擁有國際領先的抗菌肽藥物從頭設計平臺與多肽創(chuàng)新制劑平臺，在研藥物產(chǎn)品管線布局豐富，包含抗菌肽與抗腫瘤擬肽多個first-in-class品種及噴霧劑、栓劑、凝膠劑、吸入劑、注射劑等不同形式的多肽創(chuàng)新制劑。公司產(chǎn)業(yè)基地設有全球領先的多肽噴霧劑及多肽栓劑生產(chǎn)線，擁有數(shù)十項發(fā)明專利，多個項目獲得國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項支持。

2024年6月18日，Ascidian Therapeutics公司宣布與羅氏公司簽署了一項開發(fā)針對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的RNA外顯子編輯療法的潛在合作協(xié)議。Ascidian將獲得4200萬美元的首付款，并有資格獲得高達18億美元的研究、臨床和商業(yè)里程碑付款，以及全球商業(yè)銷售的特許權使用費。

根據(jù)協(xié)議，Ascidian將向羅氏提供公司針對特定未公開神經(jīng)科學靶點的RNA外顯子編輯技術獨家權益。Ascidian將與羅氏合作進行藥物發(fā)現(xiàn)和某些臨床前研究，羅氏將負責某些臨床前研究以及候選藥物的進一步臨床開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化。

Ascidian的RNA外顯子編輯平臺是一種結合了先進計算機生物學與高通量分子生物學篩選，而設計出的一種創(chuàng)新RNA外顯子療法。所設計的RNA外顯子含有正確的RNA序列，并可與靶標信使RNA前體（pre-mRNA）相互作用，通過反式剪接（trans-splicing）取代細胞自身所帶有的突變外顯子，以達到治療的效果。Ascidian的RNA外顯子編輯平臺能夠靶向大型基因和高度變異的基因，同時保持天然的基因表達模式和水平，支持在千堿基規(guī)模上編輯RNA外顯子。

關于Ascidian Therapeutics

Ascidian Therapeutics是一家生物技術公司，旨在將其用于醫(yī)學和臨床基因治療，并同時加強其他在眼科、神經(jīng)、神經(jīng)肌肉與罕見疾病管線的開發(fā)。Ascidian目前聚焦于將其先導項目ABCA4外顯子編輯器推進至臨床，用以治療包含眼底黃色斑點癥（又名Stargardt病，STGD1）等視網(wǎng)膜病變患者。

2024年6月20日，Silence Therapeutics公布了siRNA療法Zerlasiran（SLN360）治療脂蛋白（a）水平升高患者的II期ALPACAR-360研究的48周結果。

該研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗（n=178），評估了Zerlasiran（300mg，每4個月1次或每6個月1次/450mg，每6個月1次）在脂蛋白（a）水平升高的動脈粥樣硬化心血管疾?。ˋSCVD）高風險人群中的療效和安全性。研究的主要終點為第36周脂蛋白（a）水平相比于基線（≥125nmol/L）的變化。

該研究已在今年3月達到其主要終點。結果顯示，治療第36周，Zerlasiran組患者的脂蛋白（a）水平降幅超過90%。

此次更新的48周結果與36周結果保持一致，Zerlasiran組患者的脂蛋白（a）水平降幅依然保持了超過90%的效果。

2024年6月20日，華東醫(yī)藥全資子公司杭州中美華東制藥有限公司（以下簡稱“中美華東”）宣布自主研發(fā)的創(chuàng)新口服小分子GLP-1受體激動劑HDM1002片在中國Ⅰa及Ⅰb期臨床試驗中取得了積極結果。

本次公布的Ia期研究納入了79例健康受試者，旨在評估HDM1002單次口服給藥，劑量遞增下的安全性、耐受性和藥代動力學。結果顯示，受試者服用HDM1002片后，餐后2小時血糖較安慰劑明顯下降，并呈現(xiàn)出劑量依賴性。同時，HDM1002片在10mg~600mg劑量下呈現(xiàn)線性藥代動力學，安全性和耐受性良好，不良事件嚴重程度均為1級或2級。

Ib期研究旨在評估HDM1002片用于超重和肥胖成人受試者的療效、安全性情況，入組60例患者。結果顯示，第28天時，接受HDM1002片100mg或以上劑量組的體重降低情況顯著優(yōu)于安慰劑組，呈現(xiàn)劑量依賴性，目標劑量組范圍內(nèi)受試者體重較基線平均下降4.9%~6.8%。研究中常見不良事件為胃腸道相關，絕大多數(shù)為輕度惡心和嘔吐。

關于HDM1002片

HDM1002片是由中美華東自主研發(fā)并擁有全球知識產(chǎn)權的創(chuàng)新型小分子藥物，是具有口服活性、強效、高選擇性的GLP-1受體小分子完全激動劑。臨床前研究顯示，HDM1002可強效激活GLP-1受體，誘導環(huán)磷酸腺苷（cAMP）產(chǎn)生，具有強效的改善糖耐受、降糖和減重作用并且顯示出良好的安全性。

關于華東醫(yī)藥股份有限公司

華東醫(yī)藥股份有限公司（證券代碼：000963）創(chuàng)建于1993年，總部位于浙江杭州，于1999年12月在深圳證券交易所上市。

2024年6月21日，炫景生物宣布其自主研發(fā)用于治療補體相關疾病的小核酸（siRNA）I類創(chuàng)新藥“RG002C0106注射液”已獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心 (CDE) 正式受理。

RG002C0106注射液是炫景生物基于其自主建立的RIHOST®、RICMO®、LICOD®等核心技術平臺開發(fā)的siRNA藥物，通過第二代N'-乙酰半乳糖胺（GalNAc）綴合技術高效遞送到肝實質(zhì)細胞，并抑制肝臟中補體因子的表達，從而治療補體介導的相關疾病。臨床前研究證明，RG002C0106具有極佳的有效性、安全性和長效性，并在嚙齒類和非人靈長類等多種臨床前動物模型中得到驗證，尤其在食蟹猴疾病模型上觀察到非常顯著的一系列臨床試驗終點指標的劑量依賴改善，有巨大潛力成為全球同類首款（First-in-Class）藥物。

關于炫景生物

蘇州炫景生物科技有限公司以及北京炫景瑞醫(yī)藥科技有限公司（炫景生物）成立于2022年，公司專注于創(chuàng)新小核酸藥物的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化，立足中國、面向全球（In China，F(xiàn)or Global），矢志于成為核酸制藥領域的深耕者和變革者。